Nach vielen Fehlschlägen wird die Theorie zur Entstehung von Alzheimer infrage gestellt. Kalifornische Forscher überraschen mit einer neuen These – schon eine einfache Maßnahme könnte demnach vor Demenz schützen.

Es sollte das erste Medikament werden, das gegen Alzheimer wirkt. Nach jahrzehntelanger Ursachenforschung, nach Jahren der Wirkstoffentwicklung, nach Tierexperimenten und ersten vielversprechenden Ergebnissen bei Tests an Patienten hatten sich die Firmen Biogen und Eisai zusammengetan. Eine große klinische Studie sollte den Beweis für die Zulassung erbringen. Über 3200 Menschen mit beginnender Demenz nahmen teil, in Ländern rund um den Erdball, auch in Deutschland. Einmal im Monat erhielten sie eine Infusion mit dem Wirkstoff oder einem Placebo. Patienten, Angehörige, Wissenschaftler, Ärzte und Investoren einte eine Hoffnung: dass die Behandlung mit Aducanumab den geistigen Verfall aufhalten oder zumindest verzögern würde. Nun haben die beiden Pharmaunternehmen die Studie vorzeitig abgebrochen. Die erhoffte Wirkung ist ausgeblieben, Aducanumab durchgefallen. Wieder einmal hat sich die Hoffnung zerschlagen, Alzheimer heilen zu können.

Während sich die Mehrzahl der Forscher tief getroffen äußert, werden nun auch Stimmen laut, die den bisherigen Therapieansatz bereits länger anzweifeln. Zunehmend werden alternative Krankheitsmodelle diskutiert. Der Verfall der Nervenzellen bei Alzheimer, so glauben manche, könnte durch winzige Entzündungen im Gehirn verursacht werden. Und eine Forschergruppe will sogar in einem Bakterium den Schuldigen gefunden haben.

Sehr enttäuscht äußert sich der deutsche Alzheimer-Forscher Frank Jessen, der die Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie am Universitätsklinikum Köln leitet, über das Ende der Aducanumab-Studie: „Mich und sicher auch viele Kollegen hat die Nachricht kalt erwischt, denn die Vorversuche waren ja vielversprechend. Natürlich hat niemand gedacht, dass es die Krankheit zum vollständigen Stillstand bringen würde. Aber eine Stabilisierung der Symptome und eine Verzögerung des Verlaufs hatte man schon erwartet.“

Mit dem Scheitern der Studie stirbt nicht nur die Hoffnung auf einen Wirkstoff. Es ist der vorläufige Schlusspunkt in einer Reihe von Fehlschlägen – immer wieder hatte man versucht, die Eiweißablagerungen im Gehirn von Alzheimerpatienten aufzulösen und damit die Krankheit zu heilen. 2015 hatte Merck aufgegeben, 2016 Eli Lilly, Pfizer und Roche folgten 2018. Die Forscher müssen sich nun fragen, ob der lange verfolgte Ansatz nicht ein Irrweg ist.

„Etwas ist falsch an der Art, wie wir über Alzheimer denken“

Kritische Stimmen gibt es schon länger. „Ich habe nicht ernsthaft erwartet, dass Aducanumab funktionieren würde“, kommentiert Derek Lowe in einem Blog des Fachmagazins „Science“. Der Pharmazeut und Analyst kann auf eine Reihe früherer Beiträge verweisen, in denen er das Scheitern dieser und ähnlicher Versuche vorhersagte. „Deswegen bin ich noch lange kein Prophet – jeder objektive Beobachter hätte zu dem gleichen Schluss kommen müssen“, meint Lowe. „Etwas ist falsch an der Art, wie wir über Alzheimer und Amyloid denken. Es ist schon lange falsch, und das ist schon lange klar. Macht endlich etwas anderes.“

Zu denen, die bereits länger etwas anderes versuchen, gehört Michael Heneka, Leiter der Klinik für Neurodegenerative Erkrankungen und Gerontopsychiatrie der Universität Bonn. Mit seinem Team geht er der Frage nach, wie entzündliche Prozesse das Gehirn beschädigen und welche Rolle sie bei der Entstehung von Alzheimer spielen. Dass es einen Zusammenhang geben muss, dafür spricht eine Reihe von Indizien. So erkranken Menschen, die in ihrem Leben eine schwere Entzündung wie eine Sepsis durchlebt haben, häufiger an Alzheimer. Das Gleiche gilt auch für stark übergewichtige Menschen, deren Fettgewebe fortlaufend entzündliche Botenstoffe absondert.

Michael Heneka kommt gerade von der internationalen Jahrestagung zu Alzheimer und Parkinson in Lissabon. „Die Stimmung war gedrückt und desillusioniert“, berichtet er. Nachdem die Pharmaindustrie so lange den einen Ansatz verfolgt hat, müssten manche Kollegen um ihren Job fürchten. Heneka befindet sich auf dem Weg nach Genf, wo im Windschatten der großen Konferenz ein Treffen in kleinerem Rahmen stattfinden wird. Hier geht es um die Rolle entzündlicher Prozesse bei der Entstehung von Alzheimer.

Heilung bei Mäusen

Bislang gründete ein Großteil der Alzheimerforschung auf der sogenannten Amyloid-Hypothese. Bereits 1906 hatte der deutsche Psychiater Alois Alzheimer erstmals Eiweißablagerungen im Gehirn einer verstorbenen Patientin entdeckt. Es handelt sich dabei um zwei Proteine, Tau und Beta-Amyloid. Seit Beta-Amyloid 1984 charakterisiert wurde, konzentriert sich die Forschung vor allem auf dieses Molekül. Es ist bei Alzheimerpatienten falsch gefaltet und lagert sich als Plaque zwischen den Nervenzellen ab.

Dass Beta-Amyloid die Ursache für Alzheimer ist, dafür spricht eine Reihe guter Argumente. So kennt man weltweit einige Hundert Familien, bei denen seltene Genmutationen fast sicher zu einem frühen Ausbruch der Krankheit führen. Dafür ist je eines von drei Genen verantwortlich – das immer etwas mit der Produktion oder der Ablagerung von Amyloid zu tun hat. Zudem haben Forscher Mäuse mit solchen Gendefekten erzeugt. Während die Nager sonst nicht an Alzheimer erkranken, bilden sich in den Gehirnen der genveränderten Tiere Amyloid-Plaques. Parallel dazu beobachtet man einen kognitiven Verfall: Die Mäuse haben beispielsweise Schwierigkeiten, sich den Weg durch ein Labyrinth zu merken.

Es beginnt um den 40. Geburtstag

Inzwischen aber wird von manchen angezweifelt, ob Amyloid wirklich die Ursache von Alzheimer ist. Alternative Ansätze wie die von Michael Heneka dürften künftig viel Aufmerksamkeit erhalten. Doch von Übermut und Besserwisserei ist der Forscher weit entfernt. Dass Amyloid eine Rolle bei der Entstehung von Alzheimer spielt, steht für ihn außer Frage. Allerdings müsse man sich eingestehen, dass die Abläufe komplexer seien als gedacht.

Den Krankheitsverlauf, so Heneka, könne man sich vorstellen wie einen Staffellauf mit vier Läufern. Der Lauf beginnt unbemerkt, vielleicht schon um den 40. Geburtstag herum. Fehlgefaltete Amyloid-Moleküle lagern sich im Gehirn ab, ohne dass die Betroffenen davon etwas merken. Bis sie vergessen, die Herdplatte auszuschalten, werden noch drei Jahrzehnte vergehen.

Irgendwann im Lauf der folgenden Jahre wird der Staffelstab übergeben: Immunzellen beginnen, die Amyloid-Plaques als vermeintlichen Feind zu attackieren. Fortan schwelen winzige Entzündungsherde im Gehirn. Auf Dauer setzen sie den Nervenzellen zu, deren innere Kraftwerke Schaden nehmen und nach und nach den Betrieb einstellen. Mit einer letzten Übergabe weitet sich die Zerstörung aus: Die aus Tau-Eiweißfasern bestehenden Transportbahnen innerhalb der Zellen sind angegriffen, sie ballen sich zu wirren Knäueln zusammen. Das Schicksal der Nervenzellen ist besiegelt, sie sterben ab.

„Wenn wir nur Amyloid beseitigen, kommt das für viele Teile des Gehirns zu spät, der Läufer hat den Staffelstab längst abgegeben“, sagt Heneka. Er rechnet damit, dass man nun verstärkt Wirkstoffe entwickeln wird, die sich gegen Tau richten. „Und sicherlich werden auch Wirkstoffe kommen, die in das Immunsystem eingreifen.“ Letzten Endes werde die Behandlung von Alzheimer auf eine Kombinationstherapie hinauslaufen. „Wieso sollte es auch ausgerechnet beim Gehirn einfacher sein als bei Herz oder Niere?“ Mit ersten klinischen Versuchen rechnet Heneka frühestens in drei Jahren. Doch er ist überzeugt: „Alzheimer ist ein neurobiologisches Problem und damit auch lösbar.“ Wenn der Forscher recht hat, dann wird sich die Behandlung von Alzheimer, wie schon die von Krebs, als steiniger Weg der kleinen Schritte erweisen.

Bakterien im Gehirn

Vielleicht aber kommt es auch anders. Vielleicht wirft ein Überraschungscoup alle Theorien über den Haufen. Das kalifornische Unternehmen Cortexyme hat mit einem internationalen Forscherteam zu Beginn des Jahres durch eine Veröffentlichung großes Aufsehen erregt. Die Wissenschaftler sind Hinweisen aus mehreren unabhängigen Arbeitsgruppen nachgegangen. Sie wollen nun den Beweis erbracht haben, dass ein Bakterium die Ursache von Alzheimer ist. Porphyromonas gingivalis, bekannt dafür, Zahnfleischentzündungen (Parodontose) zu verursachen, vermag laut neueren Erkenntnissen bis ins Gehirn vorzudringen und sondert dort zwei giftige Enzyme ab, die sogenannten Gingipains. Als die Forscher Mäuse mit dem Bakterium infizierten, sprang es aufs Gehirn über und führte dort zu den typischen Amyloid-Ablagerungen und neurologischen Schäden. Cortexyme hat bereits Substanzen entwickelt, die die Gingipains blockieren. In manchen Mäusen verringerten sie damit die Amyloid-Ablagerungen und den Schaden an den Nervenzellen. Klinische Versuche haben bereits begonnen, in diesem Jahr sollen sie ausgeweitet werden.

Michael Heneka hält Cortexymes These zumindest für diskussionswürdig. Solange aber Ergebnisse an Alzheimerpatienten ausstehen, bleibt nur, das Risiko einer Demenzerkrankung zu minimieren. Ob ein Mensch an Alzheimer erkrankt, hängt nach bisherigen Erkenntnissen zu etwa 70 Prozent von seinen Genen und zu 30 Prozent von seiner Lebensweise ab. Wie so oft geht es in erster Linie darum, Übergewicht zu vermeiden und sich regelmäßig zu bewegen. Im letzten Jahr veröffentlichte die Universität Göteborg dazu Daten einer Langzeitstudie. Fast 1500 Frauen waren 1968 auf ihre kardiovaskuläre Fitness untersucht worden. Unter den als „sehr fit“ eingestuften Frauen entwickelten fünf Prozent eine Demenz, bei den als „unsportlich“ bezeichneten waren es 45 Prozent. Ob es sich dabei um einen kausalen Zusammenhang handelt, ist nicht erwiesen. Doch wer Alzheimer vorbeugen will, sollte also vermutlich regelmäßig seinen Puls in die Höhe treiben.

Wenn die kalifornischen Forscher recht behalten, dann wäre es zudem essentiell, einer Entzündung des Zahnfleischs mit Porphyromonas gingivalis vorzubeugen – also regelmäßig die Zähne zu putzen und eventuell einen Zahnarzt aufzusuchen.

Hintergrund: Formen der Demenz

Über 1,6 Millionen Menschen in Deutschland sind an einer Demenz erkrankt. Die häufigste Form ist Alzheimer, der sich durch Eiweißablagerungen charakterisiert. Zu einer Vaskulären Demenz kommt es, weil Blutgefäße im Gehirn verengt und verstopft sind. Andere Formen sind die Parkinson-Demenz und die Frontotemporale Demenz.